Panyakit anu ditularkeun ku reungit tetep janten masalah kaséhatan masarakat global anu serius. Ningkatna résistansi véktor panyakit, sapertos Culex pipiens pallens, kana inséktisida tradisional langkung ngajantenkeun masalah ieu langkung parah. Dina panilitian ieu, sarangkaian hibrida tiofén-isoquinolinon anyar dirancang, disintésis, sareng dievaluasi salaku larvisida poténsial. Di antara sanyawa anu disintésis, turunan 5f, 6, sareng 7 nunjukkeun aktivitas larvisida anu signifikan ngalawan larva Culex pipiens pallens kalayan nilai LC₅₀ 0,3, 0,1, sareng 1,85 μg/mL, masing-masing. Anu penting, sadaya dua belas turunan tiofén-isoquinolinon nunjukkeun toksisitas anu langkung luhur tibatan inséktisida organofosfat rujukan klorpirifos (LC₅₀ = 293,8 μg/mL), anu mastikeun toksisitas anu langkung unggul tina sanyawa ieu. Anu pikaresepeun, zat antara sintétik 1a (semiéster tiofén) nunjukkeun poténsi pangluhurna (LC₅₀ = 0,004 μg/mL), sareng sanaos teu acan dioptimalkeun sapinuhna, poténsina masih ngaleuwihan sadaya turunan ahir. Panilitian biologis mékanistik ngungkabkeun gejala neurotoksisitas anu kuat, nunjukkeun fungsi kolinergik anu kaganggu. Simulasi docking molekuler sareng dinamika molekuler mastikeun observasi ieu, ngungkabkeun interaksi spésifik anu kuat sareng asetilkolinesterase (AChE) sareng reséptor asetilkolin nikotinik (nAChR), nunjukkeun mékanisme aksi ganda anu mungkin. Itungan téori fungsional kapadetan (DFT) salajengna mastikeun sipat éléktronik anu nguntungkeun sareng réaktivitas sanyawa aktif. Karagaman struktural sareng poténsi anu luhur sacara konsisten tina séri sanyawa ieu tiasa ngirangan résiko résistansi silang sareng ngagampangkeun strategi manajemén résistansi ngalangkungan rotasi atanapi kombinasi sanyawa. Sacara umum, hasil ieu nunjukkeun yén hibrida tiofén-isoquinolinon mangrupikeun pilihan anu ngajangjikeun pikeun pamekaran larvisida generasi salajengna anu narékahan jalur neurofisiologis vektor serangga.
Reungit mangrupikeun salah sahiji vektor panyakit tepa anu paling efektif, nyebarkeun rupa-rupa patogén bahaya sareng nyababkeun ancaman anu signifikan pikeun kaséhatan masarakat global. Spésiés sapertos Culex pipiens, Aedes aegypti, sareng Anopheles gambiae khususna dikenal pikeun nularkeun virus, baktéri, sareng parasit, anu nyababkeun jutaan inféksi sareng seueur maotna unggal taunna. Salaku conto, Culex pipiens mangrupikeun vektor utama arbovirus sapertos virus West Nile sareng virus St. Louis encephalitis, ogé panyakit parasit sapertos malaria manuk. Panilitian anyar ogé nunjukkeun yén Culex pipiens maénkeun peran anu penting dina vektor sareng panularan baktéri ngabahayakeun sapertos Bacillus cereus sareng Staphylococcus warwickii, anu ngotoran dahareun sareng nganyenyerikeun masalah kaséhatan masarakat. Adaptabilitas, salamet, sareng résistansi reungit anu luhur kana metode kontrol ngajantenkeun aranjeunna hésé dikontrol sareng nyababkeun ancaman anu terus-terusan.
Insektisida kimiawi mangrupikeun alat konci dina pangendalian reungit, khususna nalika wabah panyakit anu ditularkeun ku reungit. Rupa-rupa kelas insektisida, kalebet piretroid, organofosfat, sareng karbamat, seueur dianggo pikeun ngirangan populasi reungit sareng panularan panyakit. Nanging, panggunaan bahan kimia ieu anu nyebar sareng jangka panjang parantos nyababkeun masalah lingkungan sareng kaséhatan masarakat anu serius, kalebet gangguan ékosistem, pangaruh anu ngabahayakeun kana spésiés anu sanés target, sareng kamekaran résistansi inséktisida anu gancang dina populasi reungit.11,12,13,14Résistansi ieu sacara signifikan ngirangan efektivitas seueur inséktisida tradisional, anu nunjukkeun kabutuhan anu penting pikeun solusi kimia inovatif kalayan mékanisme aksi anyar pikeun sacara efektif ngungkulan ancaman anu terus berkembang ieu.11,12,13,14Pikeun ngungkulan tantangan anu serius ieu, para panaliti nuju ngagunakeun strategi alternatif sapertos biokontrol, rékayasa genetik, sareng manajemen vektor terpadu (IVM). Pamarekan ieu nunjukkeun jangji pikeun pangendalian reungit anu lestari sareng jangka panjang. Nanging, salami épidemi sareng darurat, metode kimiawi tetep penting pikeun réspon anu gancang.
Alkaloid isoquinolin nyaéta sanyawa hétérosiklik penting anu ngandung nitrogén anu sumebar sacara lega di karajaan tutuwuhan, kalebet kulawarga sapertos Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, sareng Menispermaceae.30 Panilitian sateuacana parantos mastikeun yén alkaloid isoquinolin ngagaduhan rupa-rupa kagiatan biologis sareng fitur struktural, kalebet épék insektisida, antidiabetes, antitumor, antijamur, anti radang, antibakteri, antiparasit, antioksidan, antivirus, sareng neuroprotektif.
Dina ieu panilitian, nilai χ² pikeun sadaya sanyawa aya di handap ambang kritis, sareng nilai p aya di luhur 0,05. Hasil ieu mastikeun reliabilitas estimasi LC₅₀ sareng nunjukkeun yén régrési probabilistik tiasa sacara efektif ngajelaskeun hubungan dosis-réspon anu dititénan. Ku alatan éta, nilai LC₅₀ sareng indéks toksisitas (TI) anu diitung dumasar kana sanyawa anu paling aktif (1a) dipercaya pisan sareng cocog pikeun ngabandingkeun épék toksikologis.
Pikeun meunteun interaksi 12 turunan tiofén-isoquinolinon anu nembé disintésis sareng prékursorna 1a sareng dua target neuronal konci reungit—asetilkolinesterase (AChE) sareng reséptor asetilkolin nikotinik (nAChR)—urang ngalaksanakeun modél docking molekuler. Target ieu dipilih dumasar kana gejala neurotoksik anu dititénan dina uji maot larva, anu nunjukkeun gangguan sinyal neuronal. Salajengna, kamiripan struktural sanyawa ieu sareng organofosfat sareng neonicotinoid langkung ngadukung pilihan anu dipikaresep pikeun target ieu, sabab organofosfat sareng neonicotinoid ngalaksanakeun pangaruh toksikna ku cara ngahambat AChE sareng ngaktipkeun nAChR.
Salajengna, sababaraha sanyawa (kalebet 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, sareng 7) berinteraksi sareng SER280. Résidu SER280 kalibet dina ngabentuk konformasi struktur kristal sareng dilestarikan dina konformasi BT7 anu diropéa. Rupa-rupa mode interaksi ieu nyorot adaptasi sanyawa ieu dina situs aktif, kalayan SER280 sareng GLU359 berpotensi janten situs jangkar adaptif dina kaayaan docking. Interaksi anu sering dititénan antara turunan sintétik sareng résidu konci sapertos GLU359 sareng SER280, anu mangrupikeun komponén tina triad katalitik SER-HIS-GLU anu dipikanyaho dina asetilkolinesterase manusa (AChE), langkung ngadukung hipotesis yén sanyawa ieu tiasa ngalaksanakeun pangaruh inhibisi anu kuat kana AChE ku cara ngabeungkeut kana situs anu penting sacara katalitik.29,61,64
Anu penting, sanyawa 6 sareng prékursorna 1a nunjukkeun aktivitas anu paling kuat ngalawan larva dina bioassay, nunjukkeun nilai LC₅₀ panghandapna di antara sanyawa dina séri éta. Dina tingkat molekuler, sanyawa 6 nunjukkeun interaksi kritis sareng klorpirifos di situs GLU359, sedengkeun sanyawa 1a tumpang tindih sareng BT7 anu didoping ulang ngalangkungan beungkeut hidrogén ka SER280. Duanana GLU359 sareng SER280 aya dina konformasi beungkeutan kristalografi asli BT7 sareng mangrupikeun komponén tina triplet katalitik asetilkolinesterase anu dilestarikan (SER-HIS-GLU), anu nyorot pentingna fungsional tina interaksi ieu dina ngajaga aktivitas inhibisi sanyawa (Gambar 10).
Kamiripan anu katingali dina situs pangiket antara turunan BT7 (kalebet BT7 asli sareng anu dilarutkeun deui) sareng klorpirifos, khususna dina résidu anu penting pikeun aktivitas katalitik, nunjukkeun sacara kuat mékanisme inhibisi umum antara sanyawa ieu. Sacara umum, hasil ieu mastikeun poténsi anu signifikan tina turunan tiofén-isoquinolinon salaku inhibitor asetilkolinesterase anu pohara kuat kusabab interaksi anu dilestarikan sareng relevan sacara biologis.
Korélasi anu kuat antara hasil docking molekuler sareng hasil bioassay larva langkung mastikeun yén asetilkolinesterase (AChE) sareng reséptor asetilkolin nikotinik (nAChR) mangrupikeun target neurotoksik utama tina turunan tiofén-isoquinolin anu disintésis. Sanaos hasil docking nyayogikeun inpormasi penting ngeunaan afinitas reséptor-ligan, kedah diakui yén énergi pangiket nyalira henteu cekap pikeun ngajelaskeun sacara lengkep épéktipitas inséktisida in vivo. Béda dina nilai LC₅₀ antara sanyawa anu gaduh karakteristik docking anu sami tiasa disababkeun ku faktor-faktor sapertos stabilitas métabolik, panyerepan, bioavailabilitas, sareng distribusi dina serangga.⁶⁰,⁶⁴Nanging, desain struktural anu rasional, afinitas reséptor anu luhur anu disimulasikeun ku simulasi komputer, sareng aktivitas biologis anu kuat ngadukung pisan pandangan yén AChE sareng nAChR mangrupikeun mediator utama tina neurotoksisitas anu dititénan.
Kasimpulanana, hibrida tiofén-isoquinolinon anu disintésis ngagaduhan unsur struktural sareng fungsional konci anu seueur cocog sareng inséktisida neuroaktif anu dipikanyaho. Kamampuhna pikeun ngabeungkeut sacara efisien kana asetilkolinesterase (AChE) sareng reséptor asetilkolin nikotinik (nAChR) ngalangkungan mékanisme interaksi anu saling ngalengkepan nunjukkeun poténsina salaku inséktisida target ganda. Mékanisme ganda ieu henteu ngan ukur ningkatkeun éféktivitas inséktisida tapi ogé nyayogikeun strategi anu ngajangjikeun pikeun ngungkulan mékanisme résistansi anu tos aya, ngajantenkeun sanyawa ieu ngajangjikeun calon pikeun pamekaran agén pangendali reungit generasi salajengna.
Simulasi dinamika molekuler (MD) dianggo pikeun ngavalidasi sareng manjangkeun hasil docking molekuler, nyayogikeun penilaian anu langkung realistis sareng gumantung kana waktos ngeunaan interaksi ligan-target dina kaayaan anu realistis sacara fisiologis. Sanaos docking molekuler tiasa nyayogikeun inpormasi awal anu berharga ngeunaan posisi sareng afinitas pangiket poténsial, éta mangrupikeun modél statis sareng henteu tiasa ngitung kalenturan reséptor, dinamika pangleyur, atanapi fluktuasi temporal dina interaksi molekuler. Ku alatan éta, simulasi MD mangrupikeun metode pelengkap anu penting pikeun meunteun stabilitas kompléks, kateguhan interaksi, sareng parobahan konformasional dina ligan sareng protéin kana waktosna.60,62,71
Dumasar kana sipat pangiketna anu unggul kana asetilkolinesterase (AChE) dibandingkeun sareng reséptor asetilkolin nikotinat (nAChR), kami milih molekul induk 1a (kalayan nilai LC₅₀ panghandapna) sareng sanyawa tiofén-isoquinolin 6 anu paling aktif pikeun simulasi dinamika molekuler (MD). Tujuanana nyaéta pikeun meunteun naha konformasi pangiketna dina situs aktif AChE tetep stabil salami 100 ns simulasi sareng pikeun ngabandingkeun paripolah pangiketna sareng klorpirifos sareng inhibitor AChE kokristalin rebound BT7.
Simulasi dinamika molekuler kalebet simpangan kuadrat rata-rata akar (RMSD) pikeun meunteun stabilitas kompleks sacara umum; simpangan kuadrat rata-rata akar fluktuasi (RMSF) pikeun nalungtik kalenturan résidu; sareng analisis interaksi ligan-akseptor pikeun nangtukeun stabilitas beungkeut hidrogén, kontak hidrofobik, sareng interaksi ionik (Data Tambahan). Sanaos nilai RMSD sareng RMSF pikeun sadaya ligan tetep aya dina kisaran anu stabil, nunjukkeun teu aya parobahan konformasional anu signifikan dina kompleks AChE-ligan (Gambar 12), parameter ieu nyalira teu cekap pikeun ngajelaskeun sacara lengkep bédana dina massa pangiket antara sanyawa.
Waktos posting: 15 Désémber 2025